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Nature拳头综述(IF=47)| 上海交通大学覃文新/王存等发表通过功能遗传筛选探索肝癌生物学的综述

2021-08-11

  作为全球第四大癌症相关死亡原因,肝癌对人类健康构成重大威胁。尽管在过去几年中越来越多的疗法被批准用于治疗肝细胞癌,但其中大多数只能提供有限的生存益处。因此,迫切需要确定用于治疗肝癌的新型可靶向弱点和强大的药物组合。功能基因筛选的出现促进了肝癌生物学的进步,以高通量的方式揭示了许多参与肿瘤发生和癌症进展的新基因。此外,这种无偏见的筛选平台还为探索治疗耐药性所涉及的机制以及确定治疗的潜在靶标提供了有效的工具。 

  2021623日,上海交通大学覃文新,René Bernards及王存共同通讯在Nature Reviews Gastroenterology & HepatologyIF=46.80)在线发表题为”Exploring liver cancer biology through functional genetic screens的综述文章,该综述总结了功能基因筛选如何阐明肝癌生物学中的各种突出问题,包括哪些基因可以驱动肝癌发生、如何提高现有抗肝癌疗法的疗效以及如何寻找肝癌的新治疗靶点,该综述还讨论了可能的未来研究趋势。  

  另外,2021721日,上海交通大学覃文新,翟博,周伟平及荷兰癌症研究所René Bernards共同通讯在Nature 在线发表题为“EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib”的研究论文,该研究用以激酶组为中心的 CRISPR-Cas9 遗传筛选,表明表皮生长因子受体 (EGFR) 的抑制在肝癌中与乐伐替尼是联合致死的。EGFR 抑制剂吉非替尼(gefitinib)和乐伐替尼的组合在体外对表达 EGFR 的肝癌细胞系和体内异种移植肝癌细胞系、免疫活性小鼠模型和患者来源的 HCC 肿瘤小鼠中显示出有效的抗增殖作用。从机制上讲,乐伐替尼治疗对成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 的抑制导致 EGFR-PAK2-ERK5 信号轴的反馈激活,该轴被 EGFR 抑制阻断。用乐伐替尼加吉非替尼(试验编号 NCT04642547)联合治疗对乐伐替尼治疗无反应的 12 名晚期 HCC 患者产生了有意义的临床反应,此处确定的联合疗法可能代表了一种有前景的策略。 

  2021112日,上海交通大学覃文新及姜丽岩在Nature Communications 在线发表题为“circNDUFB2 inhibits non-small cell lung cancer progression via destabilizing IGF2BPs and activating anti-tumor immunity”的研究论文,该研究确定circNDUFB2在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中被下调,并与NSCLC恶性特征负相关。该研究数据提供了证据,即circNDUFB2通过调节蛋白泛素化和降解以及细胞免疫应答,参与了NSCLC进展过程中IGF2BPs的降解和抗肿瘤免疫的激活。 

  2019102日,上海交通大学覃文新,荷兰癌症研究所Leila AkkariRené Bernards共同通讯在Nature 在线发表题为"Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer"的研究论文,该研究表明DNA复制激酶CDC7的药理学抑制作用选择性诱导TP53突变的肝癌细胞衰老。总之,CDC7抑制剂与mTOR抑制剂(舍曲林)联合进行治疗在肝癌中带来临床益处,进而降低了肿瘤复发的风险;数据表明利用诱发的脆弱性可能是治疗肝癌的有效方法; 

  

  肝癌是第七大最常见的恶性肿瘤(占每年新发癌症病例的 4.7%),也是全球第四大癌症相关死亡原因(占每年癌症相关死亡病例的 8.2%)。肝细胞癌 (HCC) 占原发性肝癌病例的 80-90%。HCC 发展的主要危险因素已经明确,包括乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、酒精摄入、非酒精性脂肪性肝炎和黄曲霉毒素 B1 摄入。 

  10年来,二代测序技术发展迅速,应用广泛,发现了与肝癌发生相关的TERT启动子、TP53、CTNNB1、ARID1A、AXIN1等驱动突变和进展。与黑色素瘤中的 BRAF 突变或肺癌中的 EGFR 突变不同,HCC 中的大多数改变目前是不可治愈的。迄今为止,只有成纤维细胞生长因子受体 4FGFR4;潜在 HCC 驱动因子 FGF19 的受体)和 MET 被用作人类临床试验中 HCC 的潜在治疗靶点。然而,只有一小部分 HCC 患者会受益于 FGFR4 抑制剂或 MET 抑制剂治疗。当前基于多靶点激酶抑制剂药物(索拉非尼和乐伐替尼)的标准一线疗法仅为 HCC 患者提供有限的生存获益(索拉非尼和乐伐替尼的总体反应率分别为 9.2% 24%)。 

  免疫检查点阻断疗法在癌症治疗领域引起了广泛关注,也被引入临床用于HCC的一线或二线治疗。适度比例的 HCC 患者可以从免疫检查点阻断单一疗法中受益,总体反应率为 10-20%。令人鼓舞的是,IMbrave150 试验显示,atezolizumabPDL1 抑制剂)和贝伐珠单抗(血管生成抑制剂)的组合比单独使用索拉非尼产生了显著更好的生存结果(总体反应率:27.3% 11.9%;无进展生存期:6.8 个月对 4.3 个月)月)。这种药物组合是自索拉非尼于 2008 年被批准用于临床以来唯一一种超越索拉非尼作为一线治疗效果的疗法。尽管取得了这一进展,但仍有大量机会进一步改善 HCC 患者的预后。探索 HCC 的生物学特性以及发现新的治疗策略仍应是肝癌研究领域的重点。 

  尽管对 HCC 遗传景观的理解在过去十年中大幅增长,但各种悬而未决的问题在很大程度上仍未得到探索。例如,每个 HCC 病例平均有 40 个基因组畸变,但仅靠测序不足以显示哪些基因是致癌表型的真正驱动因素。此外,HCC 肿瘤之间存在大量异质性,尽管许多已建立的分子分类加深了对 HCC 分子异质性的理解,但潜在的亚类特异性治疗靶点或药物仍有待完善。此外,在大多数临床病例中,最初受益于靶向治疗的患者最终会对治疗产生耐药性,但驱动耐药性的机制仍有待进一步阐明。 

  在过去的二十年中,基于 RNA 干扰 (RNAi) 的功能筛选已成功应用于探索不同的生物过程。由于开创性工作证明了基于 CRISPR-Cas9 技术的基因操作和修饰的力量,研究人员已经意识到 CRISPR-Cas9 系统在执行功能性遗传筛选方面的潜力。由于其多种优势,该技术目前比传统方法发挥着更突出的作用,包括低噪音、最小的脱靶效应和始终如一的高基因编辑效率。 

  在此,该综述总结了功能基因筛选如何阐明肝癌生物学中的各种突出问题,包括哪些基因可以驱动肝癌发生、如何提高现有抗肝癌疗法的疗效以及如何寻找肝癌的新治疗靶点,该综述还讨论了可能的未来研究趋势。  

  

   (来源:iNature 

  原文出处:Wang C, Cao Y, Yang C, Bernards R, Qin W. Exploring liver cancer biology through functional genetic screens. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Jun 23. doi: 10.1038/s41575-021-00465-x. Epub ahead of print. PMID: 34163045. 

  链接:https://www.nature.com/articles/s41575-021-00465-x 

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